一、FDA检查简介

1）FDA及中国办简介

2）FDA检查的法规依据

3）检查时间及人员安排

4）检查的相关文件介绍

二、FDA检察官的特点

1）检察官的三大人格类型

2）检察官的检查思路

3）线索调查法

三、FDA近期缺陷统计及检查热点

1）近五年药企检查的缺陷统计

2）数据完整性热点的背景

3）数据完整性的法规依据

4）数据完整性的常见缺陷

5）数据完整性的整改思路

四、如何应对FDA检查

1）确定检查的范围和目的

2）调查检察官背景和特点

3）检查前的准备事项

4）如何开展模拟审核（自查）

5）与检察官交流的正确方式

6）如何主动引导检查重心

7）如何规避严重缺陷

8）接待的注意事项

五、缺陷的回复与整改

1）回复的紧迫性

2）成立改善小组

3）彻底分析原因

4）措施一一对应

5）措施必须有效 

六、质量大势探讨

1）中国特色的质量文化

2）质量法规人才的困境

3）低成本合规是否可行

4）监管风暴还能吹多久 

一、FDA检查简介

1）FDA及其驻华办公室简介

全称：U.S. Food and Drug Administration美国食品药品监督管理局，隶属于U.S.Department of Health and Human Services (HHS)美国卫生与人类服务部

职能：FDA为美国食品药品监督管理局，隶属于HHS美国人类与健康服务部。

FDA的历史沿革

-最初只是农业部下属的一个化学部门，1901年7月更名为化学局

-1906年，美国通过了《联邦食品和药品法》，这使得化学局在担任科研任务之外担任监管职责

-1927年，更名为食品、药品和杀虫剂管理局，同时其非监管性的研究职能转移到农业部其他部门

-1930年，食品、药品和杀虫剂管理局正式更名为食品药品管理局

-1940年，FDA从农业部划归联邦安全局

-1953年，FDA划归卫生、教育和福利部

-1980年，FDA划归卫生和公共服务部

机构组成

包括专员办公室、事物调整办公室和6个中心机构（食品安全与应用营养中心CFSAN、药物评价与研究中心CDER、生物制品评价与研究中心CBER、医疗器械与辐射卫生中心CDRH、兽药中心CVM、国家毒理研究中心CNTR）。

FDA驻华办公室位于北京，成立于2008年，是FDA首个海外办公室，主要职能为监管对美出口企业的合规。目前有约18名正式员工（包括几位美籍华人）。古丽Leigh Verbois博士为主任，著名的杀手级检察官彼得贝克Peter Baker为负责药品的助理主任，Nicole Smith为负责器械的助理主任，Patrick Bowen为负责食品和饲料的助理主任。

审核几率

据统计，目前FDA对中国制药和器械企业的审核数量约为130-160家/年。对药企而言，注册企业约为800家。而器械则超过3400家，对于I类产品，每四年检查一次，对于II/III类产品，每两年检查一次。

2）FDA检查的法规依据

制药：21 CFR 210&211 (GMP)

器械：21 CFR 820 (QSR820), 21 CFR 803 (MDR医疗器械不良反应报告),  21CFR 801 (标签), 21 CFR 807 (510K注册)

医疗器械QSIT质量体系检查技术

7大子系统其中4个关键子系统：管理控制、纠正和预防措施（CAPA）（具有辅助的医疗器械报告系统、纠正和移除系统、医疗器械记录系统）、设计控制、生产和过程控制（P&PC）（具有辅助的灭菌过程控制系统）。

此手册是调查者和其它FDA职员的参考资料，文件不约束FDA，也不对任何个人进行授权、获益和豁免。

3）检查时间及人员安排

制药：2名检察官（1名生物化学制药背景、1名质量体系专家），4-5个工作日；

器械：一类二类器械均为1名检察官；三类器械为1名或2名检察官，4-5个工作日

4）相关文件介绍

FDA检查常见的文件有483表，EIR报告，警告信及进口禁令。简单介绍下4种文件的定义及用途。

1. Form 483 表格

483表格用于执行检查的FDA检查官记录其所发现的缺陷。在检查结果时检查官要签发该表格，受检企业则需要对其中缺陷进行正式回复。对该表格中缺陷的回复需要在其签署后的15个工作日内提交。只有在收到回复后，FDA才会可能做出决定是否签发警告信。检查中若未发现缺陷，则检察官不会发出483表格。（注：除了483表，还有482和484表）

FDA482：Notice of Inspection：检查通知书

FDA483：Inspectional Observations：检查观察通知书

FDA484：Receipt for Samples：样品收据表

3）检查官惯用的线索调查法

那么杀手型检查官到底是按照什么思路进行检查的呢？我自创了一个词叫作“线索调查法（Clue investigation method）”。

线索调查法怎么用？简单归结为5个步骤。

1. 发现涉嫌造假的蛛丝马迹

2. 查看与此过程相关的各种记录或现场询问相关人员

3. 在记录和询问中发现更多缺陷

4. 确定此类问题的范围（广度/深度/影响面）

5. 归结为系统性缺陷并造成产品质量的失控

6. 确定该企业的产品严重危害了美国人民的健康

看得不是很明白？没关系，就举一个常见的例子来说明。例如，检查官检查产品的含量检测时发现某一针的数据被删除了。其并未浅尝辄止，而是顺着这个线索一步一步查下去，最终发现了严重的缺陷。

“线索调查法”有这么六大好处

1. 很容易查出数据造假的情况

2. 说明产品存在系统性的质量风险

3. 通过各种证据表明质量管理体系失控

4. 增加企业整改的难度尤其是预防措施工作量大

5. 有利于说服评审委员会开出警告信甚至进口禁令

6. 选择一个熟悉的切入点即可钓到大鱼，减轻了审计负荷

三、FDA近期缺陷统计及检查热点

1）近5年缺陷统计

纵观各个领域的483数据，食品483比重最大，约占总数的一半。药品483比重从2010至2015财政年分别为11.9%、10.5%、12.3%、13.2%、12.7%、14.0%。

3. 广泛接受的原则

MHRA的ALCOA+CCEA原则已被广为接受

Attributable A 可追溯的，记录可追溯

Legible L 清晰的，可见的清晰可见

Contemporaneous C 同步的，与操作同步生成/录入

Original O 原始的第一手收据，未经转手的

Accurate A 准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误

Complete C 完整的，无遗漏

Consistent C 一致的与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致

Enduring E 耐久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃

Available A 可获得的数据在审计时可见，不被隐藏

ALCOA+CCEA 原则不仅是GMP 对记录完整性的要求，也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求，是信用的基石。由上文可得，ALCOA+CCEA 原则实际上就是对记录生成/录入、修改、存储、检索、备份、恢复和输出等数据生命周期内的所有操作的要求。如果这些操作满足了以上原则，记录的完整性就满足要求了。

此外，MHRA发布的数据完整性指南里明确指出

1. 2017年底前必须安装审计追踪功能

2. 数据的审核必须包含元数据及审计追踪的审核

FDA发布的数据完整性和cGMP合规指南草案中指出

1. FDA建议，采集关键数据变更的审计追踪应在每次记录和最终批准记录前审查。

2. 有生产和控制记录，包括审计追踪，必须由质量部门审核和批准（§ 211.192）。这与FDA对企业在审核数据时在纸上划痕标注的预期是一样的。

4）数据完整性的常见缺陷

数据完整性问题常见于QC 实验室,但在研发部门、生产部门、市场部门，甚至于药事管理部门，也同样存在。数据完整性问题，较多反映在以下方面：

1. QC检测问题

通过故意修改被测样品参数来达到合格或较好的检测结果；

无意输错参数来达到合格或较好的检测结果；

故意隐瞒OOS，多次重复检测直至得到合格结果进行放行；

原始检测电子数据被删除或覆盖；

修改系统时间进行重复检测；

HPLC检测中删除了基线不平的图谱；

复印或修改一张图谱用于多批次产品放行；

设备使用记录与实际不一致；

检测记录未及时由本人填写；

检测设备里的文件归类混乱；

操作人员不熟悉SOP的规定；

计算机权限设置不合理。

2. 纸质记录的管理

原始记录填写在非受控文件（例如便笺、小本子）上；

原始记录填写错误后重新誊抄；

原始记录不完整、部分记录丢失；

温湿度计读数与实际不一致。

3. 原料物料过程产物的控制

不合格原料物料过程产物未按要求标识、隔离、存放；

原料物料过程产物的运输或保存过程遭致污染；

纯化水的检测记录不完善。

4. 验证管理

计算机系统验证、工艺验证、分析方法验证、清洁验证等方面的数据造假；

验证参数设置不合理。

培训合规的意识Training：QA/QC全员进行GMP培训，尤其要强调严格遵循实验室控制程序并及时、真实、完整、准确地记录数据。

四、如何应对FDA检查

1）确定检查范围和目的

FDA为何而来：例行检查/警告信后的复查/有人举报

之前FDA检查的结果：有无483/EIR报告的结论/回复是否认可

2）调查检察官的背景：从各种渠道搜集该检察官的背景信息包括学历、经历、个性、年龄、特长、近期行程，以及review其开过的所有483表或警告信找出其检查的特点。

4）如何开展模拟审核（自查）

先准备好十大清单

1. 客户投诉（美国）清单

2. 内部审计/管理评审清单

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单

4. 工艺验证和设备确认清单

5. 计量和维护保养清单

6. 发货记录清单

7. 美国客户清单

8. 合格供方清单

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）

10. 风险评估清单

自查十大清单中的常见缺陷

1. 客户抱怨（美国）清单：客户抱怨是否得到有效处理且关闭，是否涉及MDR

2. 内部审计/管理评审清单：措施是否执行并review

3. 偏差调查/OOS/CAPA清单：原因分析是否彻底，措施是否完成、效果有无评估

4. 工艺验证和设备确认清单：验证时的参数设定和当前是否相符

5. 计量和维护保养清单：对外部计量有无结果评估，维保记录和SOP上的要求是否对应

6. 发货记录清单：批放行的权限是否合理，有无检验完成前放行的情况（无菌、残留）

7. 美国客户清单：自有品牌还是OEM需要写清楚

8. 合格供方清单：供应商的纳入、考核是否有客观数据

9. 变更清单（设计开发、生产工艺）：变更评估需要做的检测是否完成，变更是否执行，是否培训到位

10. 风险评估清单：风险因子的选择和打分的依据是否合理

如自查发现数据造假问题如何处理（权宜之计）

1.开CAPA或风险评估报告写明数据删改的原因（原因归结为噪声等，不要归结为产品含量检测不合格），不要主动跟FDA提及自查。若被FDA发现同样问题，可告知。

2. 统计以上涉及发往美国的批次及是否涉及客诉

3. 涉及数据造假的批号若数量很少，则不要明显地显示在发运清单中

4. 软件升级（安装审计追踪后）进行数据可靠性培训，明确禁止违规造作

5. 实验室人员在回答FDA问题时不要主动提及审计追踪，若被问到不要告知曾出现过任何数据删改行为

6. 程序文件中要明确检测数据的保存路径、命名规则和备份要求

5）与检查官交流的正确方式

快速反应：审核开始后检察官情绪一般较好，此时他提的任何问题，一定要注意倾听，听不懂不要装懂，务必听懂后再回答。他要的材料尽量第一时间送到，如果需要时间找，就记录在本子上，安排相应人员去找。文件找来后记得在本子上打勾或做一个“已提供”的记录，确保没有漏找，也展现你文档控制的基本素养。此外，尽可能快地回答检察官提出的问题和提供需要的文件，全天候陪护审查人员，使他们在指定地点内活动。对检察官需要的文件列一个清单尽量一次准备多份文件供其检查。

保持坦诚开放的态度：一旦被发现证据确凿的问题不要再辩解，但是切忌主动交待问题或展示内部自查报告。因为一旦告知检察官真实的自查情况，就可能会被要求告知发现问题的方法，这就为FDA查找更多问题提供了逻辑和线索。总之，要懂得保护自己。在保持对FDA检查官的诚恳和礼貌的前提下，能少说尽量少说。

6）如何主动引导检查重心

适度引导：仔细观察检察官的表现，发现检察官的优势和劣势后可适度进行引导和规避。可以提供一份不痛不痒的内部自查报告将其引向不擅长的领域或是自己做得非常好的地方而规避检察官擅长的领域或企业有明显缺陷的地方。

消耗检察官的时间：FDA检查官一般只有几天时间在工厂，有些药企甚至在公司的程序文件中规定只能给予最多3天的检查时间。在检查过程中，可以有意无意地耗费检察官的时间。例如用PPT进行公司详细介绍然后带领检察官详细参观生产过程。一般来说检查官对具体药品的生产过程不是非常了解，因此可详细介绍，一方面显示自己专业，另一方面也利用参观厂房耗费一些时间。

准备好一套案例供检查：有的检查官会偷懒地问“xxx方面的文件及案例找一份给我看一下”，直接递上事先精选过的完美案例。

7）如何规避严重缺陷

除非证据确凿绝不要承认故意造假：除非在证据确凿的情况下，被发现造假时，可以辩解为具体操作中一不小心疏忽了、输错了、忘记了等等。因为企业说的每一句话都有可能被检察官写入483表。如果你承认了，483表里会直接写故意造假。而如果你不承认，483表里只能写涉嫌造假或没有证据表明未造假。

尽力减少483：检查官发现缺陷时，尽力与其沟通，提供足够的证据来劝说检察官放弃将此列为observation。末次会议上要认真阅读483表，有不同意见时要坚决提出，尽量抓住机会在检查官离开前，对缺陷进行解释。

8）接待的注意事项

初见时要给检察官如沐春风的感觉：制作一张审核服务卡，上面写清楚这几天的工作时间安排以及紧急情况时的联系方式。接机后就将此卡片送给检察官并告知我们7x24，随时恭候吩咐，但是要告诉公司固定的上下班时间。此外，多与检察官聊天问清楚检察官是第几次来中国，观察其人格类型。检察官到达酒店后不要急着离开，而应陪同他们check in, 因为有时酒店前台服务垃圾，需要你及时协调。Check in后双方确定第二天一早的接车时间，这是你就可以握手离开了。

检查官第一天到达工厂时可以派美女或帅哥给其送上鲜花，然后将其带入会议室。泡上咖啡让其休息一会继而引荐其会见公司不同层级的管理者，每个人都与其寒暄几句以获得良好的第一印象。建议每一位从检察官身边经过的公司员工都微笑地说一声：Good morning, welcome. 这叫训练有素。有一次我和FDA检查官刚下车准备进入公司大堂，就发现大堂里有人在大声喧哗，见到老外后发现不妥，掉脸就跑，给检察官留下不佳的印象。

餐饮：尽量安排到公司外面氛围较好的饭店用餐，用餐时多陪其聊天。如检察官不肯外出用餐则最好订必胜客等西餐而非中餐。

五、缺陷的回复与整改

1）回复的紧迫性

FDA在发给企业483表后，企业有一段时间（一般为15个工作日）通过自身的整改来应对报告的回复。对483表的答复妥当，使FDA认定企业改进后已基本符合cGMP标准，便可避免FDA警告信的发出。如果企业对FDA483的答复草率且证据不充分，无法令FDA相信企业质量系统的严重缺陷已经改正，那么FDA将发出警告信敦促其整改。如企业的整改依旧不能令FDA满意，其最后的大招便是import alert进口禁令，这意味着这家企业的产品将无法在美国市场上销售。

此外，加拿大、日本、澳大利亚等药监也倾向于跟随FDA进口禁令对企业进行调查。

我建议在收到483表后，企业应立即组织管理层开会研讨，尽早形成方案以回复FDA。回复FDA之后如有措施还需时日才能完成，保持每周一次的更新，目的就是告诉FDA其483表得到了企业的高度重视，企业正在投入资源解决问题。希望以自己的主动和诚意打动FDA以避免更高级别的惩罚。

2）成立改善小组

483表是FDA检查官个人根据其对cGMP原则的理解和核查经验对企业质量系统的做出的判定，并非所有判断都是绝对的符合实际情况。企业收到FDA检查员的483表后，相关人员应深入研读和判断，尤其是一线接受检查的人员要将检查过程和缺陷清楚地讲解给未直接参与的人员，直至其理解所有的问题，这点很重要。首先抽调相关部门成员成立专门的整改小组统筹改进工作。由于制定纠偏和预防措施需要跨部门的协调，可采用项目组的方法，将任务细分，并制定专门计划，客观的跟进，如实记录并review工作进程和结果。

3）彻底分析原因

原因分析的关键是在相关系统中发掘问题根源。483表中列出的缺陷很大程度上是深层次问题的表征，如果没有认清和铲除缺陷的根源，而仅仅针对表面问题本身做出改正，这很难保证相同的问题不会重现。原因分析的工具有传统的5M1E，鱼骨图，5个Why，但是建议从更广更深的角度进行分析。例如可以从产品设计、制造工艺、控制方法、员工管理等四个层面入手，分别找到原因。

4）措施一一对应

纠正措施必须与缺陷及其原因一一对应，而预防措施不应仅限于483表中列出的具体缺陷，而应调查类似的缺陷是否也存在于其他部门。

5）措施必须有效

制定并实施措施后企业还必须提供相应的证据来证明所有的问题都得到合理解决。比如，在实施改进的过程中，可以先制定一个合格的标准，最后以客观的数据表明执行的措施取得了既定的效果。正式的答复信应先陈述企业遵循相关法规的决心和承诺，以明确自身的法律责任，此处可附上企业高层的承诺书，之后再描述改善措施。

回复信的附件尽可能详细，至少应包括：

①修订后的文件（中英文版）

②相关人员的培训记录

③硬件改善后的照片

④措施实施后的运行情况

⑤最新的外聘顾问、内部审计、管理评审的报告及改善措施

六、质量大势探讨

1）中国特色的质量文化

我访问过数百家中国公司，深知很多中国企业对质量的态度：只要产品没问题客户没投诉就ok，至于质量体系、硬件不足啊，花点小钱修修补补就好，总之那都不叫事儿！其实这种对产品质量重视却对质量体系漠视造成了中国企业即使能做大也很难做强，即使能做强也很脆弱。 十几年来，中国医疗产业从无到有，从小到大，年均20%的高速增长背后掩藏了很多弊病。赚钱容易、越赚越多导致谁也不想去管这些不断积聚的风险哪天会爆发。毕竟一个大公司里绝大部分员工都是打工者，此处干不下去，跳槽便是，只要不是领导抓现行谁也不会把造假当回事。毕竟当整个行业都造假成风而监管乏力时，不造假者除了吃亏还会被嘲笑。常常有企业老板向我大倒苦水：我们也知道造假不对，但是大环境下别人都造假也不出事，我不造假怎么生存呢？！有人曾说医疗企业应该携手净化市场环境，不造假不行贿，说得倒是很符合社会主流价值观，然而我认为想法是好的，但是现实太残酷。独善其身并不能兼济天下，因为在劣币驱逐良币的大环境下，老实人总是吃亏的。 

2）质量法规人才的困境

我从事质量法规工作十多年来，坦白说几乎没见过几个真正重视质量法规的老板。领导们最重视的一般是销售和研发，其次是物流和采购，而生产制造因处于微笑曲线的低端不受重视。质量法规呢，则是出事的时候极为重视，只要一段时间不出事就没人care了。最终造成医疗产业内的质量法规人才不断流失，因为待遇相较销售研发实在太低而且毫无激励，高手都想方设法转行了，留下一些菜鸟和新兵硬撑着。长此以往质量人才的dilemma就变成：

如果不出质量问题，老板觉得你啥事也没干，钱白给你了；

如果质量问题不少，老板觉得你虽然干活了，但是水平太差不值得多给钱。

现在政府力推供给侧改革，高科技企业大谈华为经验。个人认为质量法规部门在响应政策号召和学习华为经验方面大有可为。做强而不仅仅是做大更符合企业持续发展的要求，企业管理层要认识到医药行业的特殊性。质量法规部门可利用自身对法规的熟悉、流程的了解以及较强的分析解决问题的能力担当引领企业发展的角色。如若仅仅作为研发和销售的后勤和救火部门，将不利于自身乃至企业的成长。

3）低成本合规是否可行

个人认为，从质量总成本理论和当前中国企业的竞争力及实际运营水平出发，低成本合规可以成为企业未来质量法规建设的合理目标。

低成本：确定好预防成本，鉴定成本的比例，做好内部外部损失成本的估算；

合规：公司内部程序文件一定要符合各国GMP法规要求，严格执行程序文件要求；

关键：熟悉法规的条款及要求，了解合规的要点

建议：紧跟行业动态，紧盯检查热点，及时学习；

切忌：在法规无要求的地方投入过多，而在法规有要求的地方做得不够。

4）监管风暴还能吹多久 

我认为，在当前造假成风的大环境下依靠几家行业大厂的自觉自律来引导风气是无法落实的，何况最近两年被查出大问题的不少都是如辉瑞、 GSK、海正等行业巨头。大佬尚且如此，小弟哪来动力呢？那么，究竟谁应该来承担职责？我认为是监管层。因为只有监管层才有这个权力，只有裁判公正了，球员才会愿意遵守规矩好好踢球。例如，FDA作为美国政府的执行机构，以保护美国国家利益及境内的消费者健康为目的，在严格执法方面走在了全球前列，也当之无愧地成为全球医药监管的标杆。

做假被普遍接受是中国医药企业的行业生态，然而2015年开始，一切都在暗暗改变。从微观层面来说，或许以彼得贝克为代表的资深检察官刮起了FDA痛杀数据完整性的风暴，然而从宏观层面来说，当中国和印度的医疗产业已经到了全民造假，求真者难生存时，一场颠覆行业生态的风暴就难以避免了，物极必反也就是这个道理。

从美国FDA以数据完整性为剑痛斩中印制药业到国家药监总局严查临床试验造假以及愈演愈烈的仿制药一致性评价，一场严打造假的风暴已经刮起。我常说：“风既然来了，一时半会不会走，那么就让它来得更猛烈些吧”。我也常常感叹中国的医疗企业就像一辆没有安全气囊却在高速狂奔的破车。中国文化倾向以发展来解决问题，只要有漂亮的业绩报表其它一切都是浮云。然而这种模式走到今天，我们或许不得不停下脚步想一想：我们多年来赖以“高速增长”的逻辑是否还能持续？

来源：医疗人咖啡